Din punctul de vedere al geneticii medicale, hipertensiunea arterială este o maladie multifactorială, care se caracterizează printr-un mecanism complex de interacțiune a mai multor gene cu anumiți factori de risc ai mediului înconjurător. Este demonstrat că determinanta genetică a hipertensiunii arteriale este compusă dintr-un număr mare de gene polimorfe, care au efect fenotipic slab sau moderat, iar diferite combinații ale acestor polimorfisme la pacienți diferiți stau la baza patogenezei, tabloului și manifestărilor clinice diferite a maladiei cu diferențe nu doar interetnice, dar și în cadrul aceleași populații. Diferențele de manifestare individuale și interetnice a mecanismului molecular-genetic a hipertensiunii arteriale sub influiența factorilor sociali și de mediu modifică efectul fenotipic al al genelor implicate în apariția acestei maladii ceea ce îngreunează considerabil inventarierea tuturor genelor-candidat în patogeneza bolii, cât și depistarea unor polimorfisme noi. Din acest motiv este absolut necesar screening-ul la nivel de populație unde factorii nocivi , atât sociali cât și de mediu, sunt aceeași pentru toți pacienții. Hipertensiunea arterială primară este o maladie des întâlnită, la care foarte mulți nu atrag atenție, dar care  după vârsta de 40 de ani începe a crea diverse disfuncții din cauza intensității la care este supus sistemul cardiovascular. Hipertensiunea arterială este în prezent cel mai frecvent factor de risc pentru accident vascular cerebral, boală arterială coronariană și disfuncție renală și se crede că provoacă jumătate din toate decesele care pot fi atribuibile bolilor cardiovasculare, contribuind astfel la ceea ce OMS a definit drept "o tragedie umană la scară planetară". Cu toate că hipertensiunea este o maladie multifactorială, prezența anumitor polimorfisme mutante, sub influiența factorilor de mediu crește de câteva ori riscul de dezvoltare a acestei maladii pe parcursul vieții.

Este estimat că 30-50% din cauzele  tensiunii arteriale (TA) au substrat genetic. S-a făcut un efort deosebit pentru determinarea variantelor genetice, care influiențează nivelul tensiuni arteriale prin studiile de asociere cu genomul uman (GWAS). Această abordare se bazează pe ipoteza CD-CV (common disease-common variant hypothesis) și a condus la identificarea mai multor variante genetice care explică, în total, numai 2-3% din variația genetică a hipertensiunii. O parte din informațiile genetice lipsă ar putea fi cauzate de variante prea rare pentru a fi detectate de GWAS. Utilizarea metodei NGS (secvențierea de generație următoare) a facilitat descoperirea variantelor genetice cauzale le hipertensiunii arteriale. Deși genetica pare să contribuie esențial, mecanismele exacte care stau la baza apariției hipertensiunii primare nu au fost stabilite definitiv, totuși studiile efectuate până în prezent aduc în prim plan un grup de gene implicate în modelarea anumitor mecanisme care cauzează hipertensiunea arterială: genele codificatoare a proteinelor citoscheletului, care efectuaează transportul ionilor prin membrana celulară (ADD1 – α-adducin, forma mutantă crește gradul de reabsorbție a ionilor de Na⁺ ), genele codificatoare a angiotenzinogenului (AGT, care este precursorul angiotenzinei II – reglatorul fiziologic al tensiunii arteriale și al echilibrului hidro – electrolitic), genele codificatoare a receptorilor de tip 1 a angiontenzinei II, genele codificatoare a receptorilor de tip 2 a agiotenzinei II participante în sinteza oxidului de azot (NO), etc.

Interpretarea asociațiilor fenotip-genotip în maladiile complexe, cum ar fi hipertensiunea arterială, este posibilă numai dacă se explică contextul ecogenetic care cuprinde genofondul, sexul, vârsta, factorii de mediu și stilul de viață al pacientului. Subestimarea importanței acestor date complexe s-a dovedit a fi un obstacol major în explicarea variațiilor genetice în raport cu bolile multifactoriale în practica clinică. Având în vedere importanța hipertensiunii arteriale primare și a diversității genelor asociate, este necesară evaluarea acestor gene și studiul unor noi gene.

Gena ADD1  α – aducina, polimorfismul 1378 G>T (Gly460Trp)

Gena ADD1 codifică α-adducina, care este o proteină citoscheletală heterodimerică formată dintr-o subunitate α și o subunitate β. Denumirea de adducin provine de la latinescul adducere și semnifică “a uni, a lega”. Această proteină facilitează legarea spectrinei de actină, se leagă cu calmodulina și servește ca substrat pentru proteinkinaza C și A, deasemenea reglează activitatea pompei Na⁺/K⁺. Secvența regiunii codificatoare a genei ADD1 în care are loc înlocuirea nucleotidului guanină (G) cu timina (T) în poziția 1378 este denumit ca markerul genetic G1378T. În urma mutației, în proteina codificată de această gene are loc schimbarea aminoacidului glicină cu triptofan. Alela T se întîlnește în populația europeană cu o frecvență de 22%. Polimorfismul acestei gene se clasează în top 10 al celor mai polimorfe gene studiate cu implicare în riscul de a dezvolta hipertensiune arterială.

 Conform datelor din literatura de specialitate, gena ADD1 se expresează în mai multe organe și țesuturi de organe inclusiv în celulele creerului, rincihilor, celulele musculare netede, cardiomiocite și eritrocite. Efectul funcțional al acestei mutații este caracterizat prin schimbarea modului de interacțiune a proteinelor citoscheletice, destabilizarea procesului de polimerizare a actinei, intensificarea activității pompei Na⁺/K⁺ facilitând în acest mod reabsorbția natriului la nivelul tubului renal. Pe fonul activării permanente a sistemului simpato-adrenal, care fiziologic este integrat cu sistemul renin-angiotensin-aldosteron, la pacienții cu polimorfism mutant, rinichii rețin apa și natriul în organism, dând posibilitatea dezvoltării hipertensiunii arteriale. Studiile efectuate pe populația caucaziană au demonstrat că această genă se activează și are gradul de implicare în patogeneza hipertensiunii arteriale în dependență de factorii de mediu.

 Este demonstrat ca la pacienții cu genotip mutant, purtători ai unei sau a ambelor alele T,  gena poate avea efect diferit. Spre exemplu pacienții cu acest genotip (G/T sau T/T) supuși acțiunii prooxidanților cum ar fi fumatul și antioxidanților cum ar fi consumul sistematic de fructe si legume, mutația genei a avut efect diferit. La purtătorii genotipului mutant, dar care erau fumători, a fost observat un risc crescut de dezvoltare a hipertensiunii arteriale pe când la nefumători mutația a avut un caracter neutru. La consumatorii de antioxidanți (fructe și legume), purtători ai acestui polimorfism s-a observat un efect protectiv al mutației.

În cazul prezenței markerului genetic ADD1 (G1378T), asociat cu hipersensibilitate la modificările bilanțului de sodiu, este asociat cu o formă de hipertensiune arterială dependentă de nivelul de sodiu. Pacienții care posedă genotipul mutant G/T sau T/T au sensibilitate ridicată la tratamentul cu hidroclorotiazidă. Deasemenea este important pentru pacienții cu mutație în această genă, pentru a reduce riscul de a dezvolta boli cardiovasculare, este important să mențină o dietă echilibrată, fără sare, cu utilizarea alimentelor bogate în acizi grași și omega-3.

Recomandări:

• Pacienții purtători ai variantelor alelice G/T și T/T au o dinamică pozitivă la scădere cantității de sare în alimentație până la 2-5 g în 24 de ore;
• Studiile au demonstrat o eficacitate mai mare a diureticilor tiazidice în terapia de bază la pacienții cu genotip G/T comparativ cu pacienții homozigoții G/G;
• La pacienții cu cel puțin o alelă T (G/T sau T/T) nu se recomandă indicarea preparatelor inhibitoare a canalelor de calciu în terapia antihipertensivă de bază:

În concluzie, polimorfismul caracterizat de markerul genetic G1378T (G460W) trebuie privit ca un polimorfism de risc pentru dezvoltarea hipertensiunii arteriale în populația caucaziană. Efectul patologic al genei se evidențiază în dependență de factorii de mediu. Cu alte cuvinte, nu este suficientă prezența genotipului patologic în gena ADD1 pentru dezvoltarea hipertensiunii, pentru ca efectul patologic să fie expresat este nevoie de un mecanism declanșator care include factorii de mediu, sociali, etc. Rezultatele obținute în urma testării pot fi utilizate direct în cardiologia clinică dat fiind faptul ca la nivel molecular-genetic este necesară introducerea terapiei antioxidante preventive și a profilaxiei patologiilor cardiovasculare, care în viitorul apropiat pot deveni o alternativă serioasă metodelor de tratament antihipertensiv.

Gena AGT, polimorfismele 704 T>C (Met235Th) și 521 C>T (Thr174Met)

            Gena AGT este localizată pe brațul lung al cromozomului 1 în locusul 1q42-43 și conține 5 exoni având o masa moleculară de 62-65 kDa. Această genă codifică angiotensingoenul, care este o protein serică secretată de hepatocite și care este precursor al angiotenzinei I. În rezultatul acțiunii reninei, de la angiotensinogen se desprinde un decapeptid terminal, care este însuși angiotenzina I. Angiotenzina I, sub influiența enzimei de conversie a angiotenzinei, se transformă în angiotenzina II. Angiotenzina II prezentă în concentrații mari în sânge are un puternic effect vasoconstrictor, stimulează eliberarea de vasopresină și corticotropin-releasing factor în sistemul nervos central. În rezultatul activării receptorilor angiotenzinei de tip II au loc procese de vasoconstricție și stimularea creșterii cardiomiocitelor, dar și acumularea de collagen extracelular. Nivelul de angiotensinogen crește sub influiența corticosteroizilor plasmatici,estrogenului, hormonului tireotrop.

            La momentul actual sunt cunoscute aproximativ 15 polimorfisme ale genei AGT. Dintre acestea două dintre ele au rol de bază în riscul de hipertensiune arterială: 704 T>C (Met235Th) și 521 C>T (Thr174Met). Polimorfismul Met235Thr are la bază înlocuirea nucleotidului timina (T) cu nucleotidul citozina (C) în poziția 235 a lanțului polipeptidic a angiotensinogenului. Din contul acestei mutații are loc schimbarea proprietățile funcționale ale proteinei. Nivel de angiotensinogen la purtătorii europeni (populația caucaziană) ai genotipului homozigot (T/T) este crescut cu 11%, iar purtătorii genotipului heterozigot (C/T) – cu 5%. Este demonstrat că purtătorii a cel puțin unei allele C sunt predispuși la dezvoltarea hipertensiunii arteriale asociate cu ateroscleroză. Într-un alt studiu, în care 84% de pacienți aveau probleme cardiovaculare, la 63,6% din ei a fost depistat genotimul heterozigot (C/T) al polimorfismului Met235Thr. Toți pacienții heterozigoți după acest polimorfism aveau diferite maladii ischemice cardice: de la dereglări de ritm până la infarct miocardic, deasemenea însoțite de hipertensiune arterială.   În plus, Kim și colab. au introdus până la patru copii ale genei AGT la șoareci, fiecare copie a genei având ca rezultat o creștere succesivă a tensiunii arteriale. Aceste rezultate au demonstrat direct că creșterile mici ale nivelului angiotensinogenului din plasmă pot influența cantitativ controlul fin al rezistenței vasculare renale și creșterea tensiunii arteriale într-o manieră dependentă de genotipul polimorfismului genei. O duplicare similară a genei ACE la șoareci a dus la o creștere în concentrația plasmatică a ACE, dar fără creșterea tensiunii arteriale, care susține importanța genei AGT în hipertensiunea arterială umană.

            Un studiu amplu al rolului potențial al genei AGT în hipertensiunea esențială umană a fost efectuat pe două serii mari de frați hipertensivi, rezultând 379 perechi. Aceste studii au arătat că variantele M235T și T174M din gena AGT sunt asociate cu hipertensiunea. În cadrul acestor studii, s-a estimat că mutațiile locusului AGT ar putea fi un factor predispozant în cel puțin 3-6% din persoanele hipertensive cu vârsta mai mică de 60 de ani în populația caucaziană. Alela M235T este mai frecventă în rândul populației asiatice comparative cu populația caucaziană și este de departe alela predominantă în populația africană. Câteva rapoarte arată că genotipul AGT are un efect moderat, dar semnificativ asupra concentrației plasmatice a angiotensinogenului. Concentrația plasmatică de angiotensinogen este crescută cu aproximativ 20% la bărbații și femeile care poartă alela 235T. Bloem și colab., (1995) au constatat, de asemenea, că concentrațiile de angiotensinogen în plasmă copiilor americani normotensivi purtători ai genotipul 235TT (mutant) au fost cu aproximativ 13% mai mari decât cei cu genotipul de 235 MM (normal). Mutația M235T înlocuiește un aminoacid nepolar cu unul polar și astfel modifică potențial structura terțiară a proteinei. Din această cauză, este foarte probabil că o astfel de mutație poate influența, de asemenea, funcția proteinei.

            Riscuri posibile pentru mutația Met235Th (genotip T/C sau C/C) și/sau mutația Thr174Met (genotip T/C sau T/T):

Met235Th (genotip T/C sau C/C)

• Concentrație crescută cu până la 5 % a angiotensinogenului, care provoacă creșterea concentrației angiotenzinei II și apariția  hipertensiunii arteriale. La purtătorii genotipului Met235Th C/C este prezent riscul debutului bolii hipertensive la vârstă fragedă;
• La femei este prezent riscul de preeclampsie și hipertensiune în timpul sarcinii.
• Hipersinteza de cytokine proinflamatoare asociată cu ateroscleroza, diabet zaharat de tip II sau maladii infecțioase provoacă creșterea nivelului de angiotensinogen în rinichi, iar ca consecință – acumularea de angiotenzină II și reabsorbția de săruri în nefroni;
• Creșterea sistemică a nivelului de angiotensinogen este unul din factorii declanșatori ai hipertensiunii arteriale refractare;

Thr174Met (genotip T/C sau T/T)

• Creșterea angiotensinogenului cu până la 10% de la valorile de referință admisibile;
• Purtătorii alelei T ale acestui polimorfism în combinație polimorfismele genelor AGTR1 și CYP11B2 pot dezvolta rezistență la tratamentul antihipertensiv tradițional;

Recomandări:

• Dacă tensiunea arterială este situată în diapazonul <130 mm sistolică și <85 mm diastolică se recomandă verificarea anuală a nivelului de renină în sânge;
• Dacă tensiunea arterială este situată în diapazonul <139 mm sistolică și <89 mm diastolică se recomandă verificarea odată la 6 luni a nivelului de renină în sânge;
• Dacă nivelul de angiotenzină I este mai înalt de 88 pg/ml și nivelul de renină este mai înalt de 4,3 ng/ml se recomandă terapie cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotenzinei;
• Pentru tratamentul hipertensiunii ușoare sau moderate se pot indica inhibitori ai reninei, care, după prima administrare ar trebui sa lipsească reacția hipotensivă;
• Femeile însărcinate, purtătoare a unei sau ambelor mutații din gena AGT  se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale pe parcursul sarcinii;

Gena AGTR1 și AGTR2, polimorfismul 1166 A>C și 1675 G>A

            Gena AGTR1 furnizează instrucțiuni pentru realizarea sintezei unei proteine numite receptorul angiotensinei II de tip 1 (receptorul AT1). Această proteină face parte din sistemul renin-angiotensină, care reglează tensiunea arterială și echilibrul lichidelor și sărurilor din organism. Printr-o serie de etape, sistemul renin-angiotensină produce o moleculă numită angiotensina II, care se atașează (se leagă) de receptorul AT1, stimulând semnalizarea chimică. Această semnalizare determină îngustarea vaselor de sânge, ceea ce duce la creșterea tensiunii arteriale. Legarea angiotensinei II de receptorul AT1 stimulează de asemenea producerea hormonului aldosteron, care declanșează absorbția apei și a sării de către rinichi.

Angiotensina II interacționează cu doi receptori ai angiotensinei II de tip 1 și 2 (AT1 și AT2), codificați, respectiv, de genele AGTR1 și AGTR2. Efectele cardiovasculare ale angiotensinei II mediate de receptorii AT2 sunt opuse față de cele cauzate de receptorii AT1. Adică, sub acțiunea angiotensinei II, receptorii AT1 sunt responsabili de creșterea tensiunii arteriale iar receptorii AT2 pentru scăderea ei. Cel mai mare număr de receptori AT2 se găsește în țesuturile fetusului, în perioada postnatală numărul lor scade. La adulți, ele sunt exprimate în principal în celulele inimii, vasele de sânge, glandele suprarenale, rinichii și organele de reproducere. Acești receptori sunt, de asemenea, implicați în reglarea apoptozei, proliferarea celulelor și procesele de diferențiere și joacă un rol important în dezvoltarea organismului și a patofiziologiei sale. Regiunea reglatoare a secvenței ADN AGTR2 în care guanina (G) este înlocuită cu adenina (A) la poziția 1675 este denumită markerul genetic G1675A. Ca urmare a acestei substituții, se modifică modul de reglare a expresiei genelor. Alele G este asociat cu activarea transcripției și cu creșterea numărului de receptori de tip II pentru angiotensina II de pe suprafața celulei. Când s-a studiat asocierea polimorfismului genei AGTR2 cu markerul G1675A, a fost detectată o creștere a sensibilității la angiotensina II în purtătorii alelei A. Genotipurile A / A și G / A sunt asociate cu un risc crescut de hipertensiune arterială, precum și complicații ale sarcinii și bolii coronariene. Deoarece gena AGTR2 este localizată pe cromozomul X, distribuția frecvenței genotipurilor depinde în mare măsură de sex. Studiul acestui marker genetic va ajuta la identificarea premiselor pentru dezvoltarea hipertensiunii arteriale și va începe prevenirea acesteia în timp.

Au fost identificate cel puțin patru mutații în gena AGTR1 responsabile de o tulburare renală severă numită disgeneza tubulară renală. Această afecțiune se caracterizează prin dezvoltarea anormală a rinichilor înainte de naștere, incapacitatea de a produce urină (anurie) și tensiunea arterială severă (hipertensiune arterială). Aceste probleme provoacă reducerea volumului lichidului amniotic, care conduce la un set de defecte congenitale cunoscute ca secvența Potter. Disgeneza tubulară renală poate fi cauzată de mutații în ambele copii ale genelor implicate în sistemul renin-angiotensină. Mutațiile genei AGTR1, care provoacă această tulburare modifică sau blochează capacitatea receptorului AT1 de a stimula semnalizarea, ceea ce provoacă incapacitatea de funcționare a sistemului renin-angiotensină. Fără acest sistem, rinichii nu pot controla tensiunea arterială.

            La purtătorii genotipului C/C în gena AGTR1 probabilitatea dezvoltării hipertensiunii este de 7 ori mai mare decât la pacienții cu genotip A/C sau A/A, de obicei se atestă creșterea tensiunii diastolice. Deasemenea la purtătorii alelei C se atestă cazuri de hipertrofie ventriculară stângă. Totodată alela C indiferent de forma prezenta heterozigot sau homozigot este un factor de risc pentru cardiomiopatie hipertrofică indiferent de nivelul de angiotenzină II. La purtătorii genotipului A/C în combinație cu polimorfismele genelor AGT și CYP11B2 este posibilă dezvoltarea rezistenței la terpia antihipertensivă standard și scăderea răspunsului la tratamentul cu statine, deaceea la astfel de pacienți pentru elaborarea schemei de tratament se recomandă verificarea nivelului de colesterol odata la două săptămâni. La pacienții purtători ai genotipurilor A/C sau C/C riscul de hipertensiune arterială este crescut nesemnificativ deaceea se recomandă efectuarea controalelor profilactice  de două ori pe an.

La pacienții purtători ai genotipurilor G/A și A/A în gena AGTR2 se atestă scăderea numărului de receptori ai angiotenzinei II de tip 2 și pierderea capacității funcționale ale lor (participarea în sinteza de NO, dilatarea vaselor sangvine, etc.) ceea ce crește riscul de dezvoltare a hipertensiunii arteriale. Purtătorii genotipurilor mutante ale acestui polimorfism sunt asociați cu un risc crescut pentru inuficiență cardiacă cronică și hipertensiune arterială primară. Deasemenea în tratament se recomandă utilizarea de doze mai mare de inhibitori ai enzimei de conversie. La femeile homozigote A/A există un risc înalt pentru preeclampsii severe. Pentru purtătorii alelei A se recomandă dietă săracă în sare, până la 5 g timp de 24 de ore.

Gena CYP11B2 citocromul 11b2 – aldostern sintaza

Gena CYP11B2 codifică aldosteron sintaza, o enzimă mitocondrială aparținând familiei de citocromi P450, care reglează sinteza aldosteronului. Genotip normal pentru acest polimorfism este C/C. Pentru pacienții cu genotip C/T sau T/T este caracteristic nivelul crescut de expresie a genei și respectiv producția bazală mărită de aldosteron. Sinteza aldosteronului este reglată, la nivelul expresia genei aldosteron sintazei (CYP11B2), care codifică enzima necesară pentru etapele finale de biosinteză al acestuia. 

Rearanjamentele genetice provoacă o expresie inadecvată a CYP11B2 ceea ce cauzează secreția excesivă de aldosteron, hipertensiune arterială (HTA), hiperaldosteronism primar, etc. Gena CYP11B2 este implicată în reglarea echilibrului hidroelectric al organismului. Unul dintre polimorfismele genei CYP11B2 anterior studiat este substituția -344 citozină / timină (C / T) în situsul de legare pentru transcripția factorului steroidogenic 1 (SF-1). Aldosteronul provoacă retenția de sodiu și apă în spațiul extracelular, în plus, crește sensibilitate la agenții vasoconstrictori. Varianta alelică T (rs1799998), a genei CYP11B2 duce la o creșterea nivelului de aldosteron în sânge. Într-un studiu efectuat, s-a  demonstrat că participanții la studiu cu alela T în gena CYP11B2 au avut o tensiune arterială mai mare decât cei cu alela C. Alela T (rs1799998) a fost semnificativ mai frecventă la pacienții cu răspuns slab la diuretice, decât la pacienții cu răspuns standard, în timp ce ambele grupuri de pacienți nu au prezentat diferențe în parametrii clinici și de laborator.

Aceste variante alelice C/T sau T/T sunt asociate cu diverse patologii cardiovasculare și endocrine: risc crescut de hipertensiune arterială inclusiv refractară, hipertrofia ventricolului stâng,  disfuncții structurale și de remodelare electrică a atriului stâng, risc crescut de fibrilație atrială, risc înalt de cardioscleroză postinfarctică, influiențarea homestazei glucozei în organism, creșterea toleranței la glucoză.

Factorii de risc pentru pacienții cu aceste polimorfisme sunt: dietă bogată în sare, diureticile, laxativele, potasiul, efortul fizic, stresul.

Conform surselor din literatura de specialitate, pentru pacienții cu hipertensiune arterială, purtători ai acestor genotipuri se recomandă corectarea nivelului de aldosteron: prin administrarea de inhibitori ai receptorilor AT1, inhibitori ai reninei, administrare pe termen lung a heparinei, β – blocatori și a corticosteroizilor. Deasemenea sursele științifice recomandă pacienților purtători ai acestor genotipuri (C/T sau T/T) următorul algoritm de profilaxie a hipertensiunii (chiar daca încă nu este prezentă maladia):

• Dacă tensiunea arterială nu depășește valorile <130 mm sistolică și <85 mm diastolică se recomandă verificarea anuală a nivelului de aldosteron în sânge;
• Dacă tensiunea arterială este situată în diapazonul 130-139 mm sistolică și 85-89 mm diastolică se recomandă verificarea nivelului de aldosteron în sânge odată la 6 luni;
• Dacă nivelul de aldosteron depășește valoarea de 400 pmol/l (15ng/dl) se recomandă tratament cu doze mici cu inhibitori ai aldosteronului (4-8 săptămâni durata cursului);
• La purtătorii genotipului A/C în combinație cu polimorfismele genelor AGT și AGTR1 este posibilă dezvoltarea rezistenței la terpia antihipertensivă standard. În asemenea cazuri, dar și în cazul hipertensiunii arteriale diagnosticate și secreție crescută de aldosteron se recomandă adăugător terapiei standard, administrarea  inhibitorilor aldosteronului în combinație cu  diuretice tiazidice.

Gena GNB3 – subunitatea 3 beta a proteinei G de legarea a guaninei

            Proteinele G, reprezentând GTP-azele, enzime care leagă și hidrolizează guanozin trifosfatul (GTP) și funcționează ca mediatori secundari în cascade de semnalizare intracelulare sunt prezente în toate celulele corpului. Proteinele G sunt împărțite în două grupe principale: "mari" și "mici". Proteinele G heterotrimerice ("mari") sunt proteine cuaternare, constând din trei subunități: alfa, beta și gamma. G-proteinele sunt activate (descompunându-se în complexe G-alfa-GTP și G-beta-gamma) atunci când interacționează cu receptorii transmembranari specifici,  transmit un semnal suplimentar, reglând diferite funcții celulare.

Gena GNB3 codifică subunitatea beta-3 a proteinei G. Polimorfismul genei reprezintă o înlocuirea citozinei (C) cu timină (T) în exonul 10 al genei GNB3. Ca urmare a splicing-ului alternativ a alelei T, o secvență de 498-620 nucleotide sunt pierdute în exonul 9, ceea ce duce la sinteza formei prescurtate a proteinei. Activitatea proteinelor G sintetizate se modifică în urma acestei mutații, ceea ce poate determina perturbări în transmiterea semnalelor intracelulare și duce la vasoconstricție, hipertensiune, hipertrofie ventriculară stângă, proliferare celulară și alte patologii. Multe studii au confirmat legătura dintre markerul genetic GNB3 C825T și dezvoltarea rezistenței la insulină. Studiile arată asocierea prezenței alelei T și creșterea riscului de apariție a diabetului zaharat de tip 2. Unii oameni de știință vorbesc despre asocierea genotipului T / T și creșterea riscului de apariție a cancerului gastric difuz.

Homozigoții după alela T (genotip T / T) sunt mai susceptibili pentru dezvoltarea obezității decât purtătorii alelei C. Riscul de obezitate la persoanele cu genotip T / T este de câteva ori mai mare decât la cei cu genotipul C / C. De asemenea, la purtătorii alelei T, a fost detectată o predispoziție la o creștere a greutății corporale în timpul sarcinii și în timpul menopauzei. Există o relație pozitivă între genotipul T / T sau C / T la mamă și greutatea mică la naștere a copilului. 

Alte riscuri posibile:

• Creșterea activității proliferative și vasoconstricție;
• Creșterea activității mecanismului de schimb Na-H⁺;
• Risc înalt de complicații cardiovasculare;
• Hipertensiune arterială;
• Variantele polimorfe T sunt asociate cu perfuzia sangvină redusă prin cardiomiocite și piele, obezitate și rezistența la insulină;
• Maladie ischemică cardiacă;

Recomandări posibile conform literaturii de specialitate:

• Homozigoții după alela T (genotip T / T) au un feedback pozitiv la terapia cu diuretice;
• Purtătorii alelei T prezintă un răspuns pozitiv la terapia cu nitroglicerină;
• Pentru pacienții purtători ai alelei T – administrarea statinelor în caz de hiperlipidemie, scade riscul de dezvoltare a infarctului miocardic.

Gena NOS3, markerul genetic T(-786)C

            Gena NOS3 codifică o proteină numită sintază endotelială a oxidului de azot de tip 3. Tensiunea arterială este reglată de diverse mecanisme. Împreună cu alți factori, hipertensiunea arterială poate fi cauzată de o dereglare a elasticității vasculare asociate cu un conținut redus de oxid azotic în sânge. Oxidul de azot este cunoscut ca un agent endogen puternic care determină relaxarea mușchilor netezi ai pereților vaselor sangvine, ceea ce sporește permeabilitatea endoteliului și inhibă aderența trombocitelor la pereții vaselor. Scăderea activității oxidului de azot determină o îngustare a lumenului arterelor (vasoconstricție), ca urmare se atestă creșterea tensiunii arteriale și a probabilității de tromboză. De asemenea, participă la stimularea neuronilor, la transmiterea impulsurilor nervoase, la reglarea tractului gastrointestinal, a organelor sistemului respirator și urogenital, la formarea memoriei olfactive, a conexiunilor sinaptice (transmiterea impulsurilor nervoase) și a angiogenezei (formarea de noi vase de sânge).

            Oxidul de azot (NO) este sintetizat din L-arginină cu participarea enzimei sintaza oxidului de azot pentru a forma produsul final L-citrulină. NO este foarte instabil, timpul de înjumătățire al moleculei nu depășește câteva secunde, în fluxul sangvin este inactivat de hemoglobină sau oxigen și formează nitriți și nitrați. Există trei izoenzime de sinteză de oxid de azot: tip I, II, III. Proprietățile fiziologice ale sintazei oxidului de azot sunt împărțite în două grupe:

• Constitutive: neuronale (tip I) și endoteliale (tip III), care lucrează constant în diferite țesuturi și tipuri de celule (în principal în vase, țesuturi nervoase și plachete);
• Inductibile: (tip II), care încep să sintetizeze NO ca răspuns la un proces inflamator;

Sintaza endotelială a oxidului de azot este codificată de gena NOS3 și este o enzimă a celulelor endoteliale și a cardiomiocitelor care sintetizează oxidul de azot ca răspuns la semnalele neurohumorale. Gena NOS3 este exprimată în mod constant, dar în timpul efortului, stresului și hipoxiei cronice, nivelul enzimei crește. Natura funcțională a genei poate fi influențată de înlocuirea bazei timina (T) cu baza azotată citozina (C) în regiunea de reglare a secvenței genei NOS3. Locul în care apare această înlocuire se numește markerul genetic T(-786)C. Ca urmare a acestei substituții, expresia genei este semnificativ redusă.

Studiile efectuate au demonstrat asocierea prezenței în organism a alelei C cu o predispoziție la spasmul arterelor coronariene. Acest lucru este valabil mai ales în condițiile vieții moderne, când sistemul cardiovascular uman este supus în mod constant diferitelor solicitări. Și pe fonul unei predispoziții genetice la bolile cardiovasculare (prezența genei NOS3 în genotipul căreia este prezentă  alela C), probabilitatea de expresie a patologiei crește.  Studiul acestui marker genetic contribuie la identificarea predispozitiei de crestere a tonusului arterelor, inclusiv a celei coronariene, si ne permite a începe prevenția la timp. Testul este deosebit de important în cazul unor situații frecvente de stres, al unei experiențe prelungite de fumat, precum și al bolilor identificate ale sistemului cardiovascular la rudele apropiate. ,

 Alte riscuri posibile:

• Scăderea activității genei NOS3 provoacă scăderea cantității de oxid de azot sintetizată și disfuncții ale endoteliului. Aceasta poate servi ca factor favorizant pentru dezvoltarea bolii cardiace ischemice sau sindromului coronarian acut;
• În cazul utilizării în exces a sării alimentare riscul de dezvoltare a hipertensiunii arteriale crește de cel puțin 6 ori pentru purtătorii alelei C;
• Pentru homozigoții CC administrarea statinelor în caz de hiperlipidemie au un efect antiinflamator foarte puternic. Purtătorii genotipului CC pot dezvolta rezistență împotriva terapiei antihipertensive standard;

Gena NOS3, markerul genetic G(894)T

            Gena NOS3 codifică o proteină numită sintază endotelială a oxidului de azot de tip 3. Porțiunea de ADN a genei NOS3, în care guanina (G) este înlocuită cu timina (T) în poziția 894, se numește markerul genetic G894T. Ca rezultat al acestei înlocuiri, proprietățile proteinei sunt modificate, în secvența de aminoacizi, acidul glutamic în poziția 298 este înlocuit cu acid aspartic (Glu298Asp).  O serie de studii au arătat că persoanele cu genotip T / T au un risc mai mare de boală coronariană, infarct miocardic și accident vascular cerebral ischemic. Purtători ai alelelor T (genotipurile T / T și G / T) sunt mai frecvenți în grupurile de femei gravide care suferă de hipertensiune arterială și abrupție placentală, comparativ cu grupul de femei fără aceste complicații ale sarcinii. Astfel, prezența alelei T este un factor potențial independent care crește riscul de apariție a hipertensiunii în timpul sarcinii. Polimorfismul genei NOS3 pentru markerul G894T a fost, de asemenea, studiat în legătură cu activitatea fizică: persoanele cu un genotip specific răspund mai bine la formarea fizică. Pe lângă faptul că oxidul de azot este un vasodilator puternic produs ca răspuns la efortul fizic, acesta participă la controlul funcției musculare scheletice, asimilarea glucozei de către mușchii scheletici în timpul exercițiilor fizice, în formarea ATP (adenozin trifosfat - principala sursă de energie) prin mitocondrii. S-a demonstrat că femeile cu genotip T / T au o creștere mai mare a masei musculare ca răspuns la exerciții fizice specifice, comparativ cu femeile cu alela G.  

            Studiul acestui marker genetic va ajuta la identificarea premiselor pentru dezvoltarea hipertensiunii arteriale și la o serie de alte boli asociate cu aceasta, va începe prevenirea lor în timp, precum și va selecta un regim individual de antrenament pentru persoanele care practică sportul. Testul este deosebit de important în prezența unor situații frecvente de stres în viață, o experiență lungă de fumat și, de asemenea, a identificat cazuri de boli ale sistemului cardiovascular la rudele apropiate.

Markerul genetic G894T este asociat cu:

• Hipertensiune arterială;
• Infarctul miocardic;
• Boala cardiacă ischemică;
• Accident vascular cerebral ischemic;
• Boala Alzheimer;

            Rezultatele studiului trebuie interpretate de către medic în asociere cu alte date genetice, anamnestice, clinice și de laborator.

Bibliografie:

1. Фетисова И. Н. и др. Генетические факторы развития преэклампсии // Вестник Ивановской медицинской академии. — 2015. — Т. 20. — № 3. — С. 13–16.
2. Хохлов А. Л. и др. Особенности клинического значения полиморфных вариантов генов ENOSи AGTR2 у пациентов с ИБС // Архив внутренней медицины. — 2016. — T. 29. — № 3. — C. 53–58.
3. Chung W. K., et al. Polymorphism in the Angiotensin II Type 1 Receptor (AGTR1) is Associated with Age at Diagnosis in Pulmonary Arterial Hypertension // J Heart Lung Transplant. — 2009. — Vol. 28. — № 4. — P. 373–379.
4. Doaei S., Gholamalizadeh M. The association of genetic variations with sensitivity of blood pressure to dietary salt: A narrative literature review // ARYA Atheroscler. — 2014. — Vol. 10. — № 3. — Р. 169–174.
5. Fu X., et al. Relationship between CYP11B2-344T>C polymorphsim and atrial fibrillation: A meta-analysis // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. — 2015. — Vol. 16. — № 1. — Р. 185–188.
6. Garg R. Aldosterone and the Mineralocorticoid Receptor: Risk Factors for Cardiometabolic Disorders // Curr. Hypertens. Rep. — 2015. — Vol. 17. — № 7. — P. 52.
7.  Hong Lu, et al. Structure and functions of angiotensinogen // Hypertension Research. — 2016. — Vol. 39. — P. 492–500. 
8. Kingah PL., et al. Association of NOS3 Glu298Asp SNP with hypertension and possible effect modification of dietary fat intake in the ARIC study // Hypertens Res. — 2010. — Vol. 33. — № 2. — P. 165–169.
9. Li Y., et al. Angiotensin II type-2 receptor-specific effects on the cardiovascular system // Cardiovasc Diagn Ther. — 2012. — Vol. 2. — № 1. — P. 56–62.
10. Nejatizadeh A., et al. CYP11B2 gene haplotypes independently and in concurrence with aldosterone and aldosterone to renin ratio increase the risk of hypertension // Clin. Biochem. — 2010. — Vol. 43 (1–2). — Р. 136–141.
11.  Ortlepp J. R., et al. Relation between the angiotensinogen (AGT) M235T gene polymorphism and blood pressure in a large, homogeneous study population // Journal of Human Hypertension. — 2003. — Vol. 17. — P. 555–559.
12.  Ruhs S., et al. 30 years of the mineralocorticoid receptor: Nongenomic effects via the mineralocorticoid receptor // J. Endocrinol. — 2017. — № 234 (1). — Р. 107–124. 
13. Satou R., Shao W., Navar L. G. Role of stimulated intrarenal angiotensinogen in hypertension // Ther Adv Cardiovasc Dis. — 2015. — Vol. 9. — № 4. — P. 181–190.
14. Semplicini A., et al. G-Protein β3-Subunit Gene C825T Polymorphism and Cardiovascular Risk: An Updated Review // High Blood Press Cardiovasc Prev. — 2015. — Vol. 22. — № 3. — P. 225–232.
15. Sun X., et al. Relationship between -344T/C polymorphism in the aldosterone synthase gene and atrial fibrillation in patients with essential hypertension // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. — 2011. — Vol. 12 (4). — Р. 557–563.
16. Whaley-Connell A., et al. Aldosterone: role in the cardiometabolic syndrome and resistant hypertension // Prog. Cardiovasc. Dis. — 2010. — Vol. 52. — P. 401–409.
17. Williams B. Drug discovery in renin–angiotensin system intervention: past and future // Ther Adv Cardiovasc Dis. — 2016. — Vol. 10, № 3. — P. 118–125.
18. Xie X., et al. Endothelial nitric oxide synthase gene single nucleotide polymorphisms and the risk of hypertension: A meta-analysis involving 63,258 subjects // Clin Exp Hypertens. — 2017. — Vol. 39, № 2. — P. 175–182.
19. Yu J. Y., Pearl P. L. Metabolic Causes of Epileptic Encephalopathy // Epilepsy Res Treat. — 2013. — № 2013: 124934.
20. Zhang X., et al. Pharmacogenetic association of NOS3 variants with cardiovascular disease in patients with hypertension: the GenHAT study // PLoS One. — 2012.