Ce reprezintă screening-ul purtătorilor mutațiilor autozomal recesive sau Carrierseq?
Screening-ul maladiilor ereditare autozomal recesive este o formă de testare genetică, care determină dacă părinții potențiali sunt purtători ale unor mutații pentru anumite boli genetice. Se determină, mai ales, bolile cu moștenire autozomală recesivă, ceea ce înseamnă că ambii potențiali părinți trebuie să fie purtători ale acestor mutații în aceeași genă pentru a fi expuși riscului de a avea un copil cu respectiva boală. Când ambii părinți sunt purtători ai aceleiași boli, descendenții lor au 25% șanse de a moșteni boala. Purtătorii mutațiilor ce provoacă aceste boli recesive nu prezintă de obicei simptome și, de obicei, nu există nici o urmă a bolii în istoria familiei lor, astfel încât screening-ul purtătorilor mutațiilor este foarte important mai ales pentru cuplurile ce planifică o sarcină și își doresc un copil sănătos.
Odată cu progresele recente atinse în materie de testare genetică, există trei tipuri diferite de teste de screening pentru purtătorii mutațiilor unor maladii genetice autozomal recesive – screening – ul purtătorului bazat pe etnie, screening – ul purtătorilor panetnici și screening – ul extins al purtătorilor. Aceste forme de screening pentru purtători diferă în funcție de cine li se oferă, modul în care se face testul și, cel mai important, câte boli diferite sunt examinate.
Cine ar trebui supus screening-ului și când?
Screening-ul pentru mutațiile autozomal recesive este predestinat pentru orice posibil părinte care dorește să-și cunoască riscul de a transmite o boală genetică descendenților. În timp ce toată lumea ar trebui să ia în considerare acest screening, consilierul genetic Shivani Nazareth îi avertizează pe cei ai căror parteneri nu sunt disponibili pentru testare să se gândească la ramificațiile screening-ului. „În special pentru bolile recesive, rezultatele au sens doar în perechi. Cu alte cuvinte, estimarea riscului necesită doi părinți biologici ”, spune Nazareth.
Potrivit lui Nazareth, purtătorii unor mutații au mai multe opțiuni dacă își cunosc rezultatele înainte de sarcină. De exemplu, cuplurile purtătoare ar putea folosi donator de ovule sau spermatozoizi pentru a-și reduce riscul. De asemenea, ar putea fi supuși testării genetice preimplantaționale - testarea unui embrion înainte de implantare - pentru a reduce riscul ca copilul lor să moștenească boala în cauză. Dacă purtătorii își obțin rezultatele în timpul sarcinii, au opțiunea de diagnostic prenatal pentru a monitoriza evoluția bebelușului lor.
Screening bazat pe etnie și screening pan-etnic
Screening-ul genetic bazat pe etnie este propus persoanelor cu medii etnice specifice care prezintă un risc mai mare pentru anumite boli genetice. De exemplu, persoanelor cu moștenire africană li se oferă screening pentru anemia falciformă, iar persoanelor cu ascendență evreiască din Europa de Est li se oferă screening pentru Tay-Sachs și alte boli. Acest screening ultra-vizat nu diagnostichează întotdeauna în mod corespunzător persoanele cu etnie mixtă sau necunoscută și testează doar un număr limitat de boli.
Colegiul American de Obstetrică și Ginecologie (ACOG) recunoaște că unele boli genetice apar în toate etniile, astfel că recomandă tuturor să fie supuse unui screening panetnic. În timp ce screening-ul panetnic oferă evaluarea riscurilor pentru mai multe grupuri etnice, testarea este încă limitată la un număr mic de boli genetice bine înțelese.
Avantajele screening-ului extins pentru potențialii purtători de mutații autozomal recesive
Se estimează că 1-2% dintre cupluri au șanse crescute de a avea un copil cu o afecțiune autozomal – recesivă sau genetică X-linkată. În majoritatea cazurilor, oamenii nu cunosc despre riscul lor genetic înainte de a avea o familie și devin conștienți de statutul lor de purtător al unei mutații doar după nașterea unui copil afectat. Acest screening, permite cuplurilor să afle despre riscul genetic al acestora înainte de concepere sau la începutul sarcinii. Cuplurile cu risc crescut pot accesa opțiuni de reproducere (cum ar fi FIV cu diagnostic genetic pre-implantare) pentru a se pregăti sau pentru a evita un copil cu această afecțiune. Screening-ul dat oferă „autonomie reproductivă” cuplurilor, permițându-le să ia decizii care să fie în concordanță cu propriile credințe și valori.
Screening-ul preconcepțional crește alegerile reproductive și autonomia unui cuplu. Mai mult, poate permite diagnosticarea prenatală mai timpurie și gestionarea prenatală a tulburărilor genetice. Screeningul extins depășește limitele screening-ului convențional bazat pe cunoașterea ascendenței și a istoriei familiale, deoarece tuturor persoanelor li se oferă screening pentru un set de condiții, indiferent de rasă sau etnie.
Deși screeningul extins al purtătorului include majoritatea condițiilor genetice recomandate de ghidurile actuale, pot include peste o sută de afecțiuni genetice, dintre care multe sunt rare. Lista extinsă a condițiilor testate prezintă provocări de implementare din cauza lipsei de standardizare în componența panoului, precum și a consilierii și managementului pre și post-test.
Genomul uman
Genomul uman conține aproximativ 3 miliarde de perechi de baze azotate, care se află compactizate în cele 23 de perechi de cromozomi din nucleul tuturor celulelor noastre. Fiecare cromozom conține de la câteva sute până la câteva mii de gene, care dețin instrucțiunile pentru sinteza proteinelor. Fiecare dintre cele peste 30.000 de gene estimate în genomul uman, produce în medie trei proteine.
Maladiile genetice
O maladie genetică este o boală cauzată în totalitate sau parțial de o modificare a secvenței ADN-ului comparativ cu secvența normală. Tulburările genetice pot fi cauzate de o mutație a unei gene (maladie monogenică), de mutații în gene multiple (maladiile ereditare multifactoriale), de o combinație de mutații genetice și factori de mediu sau de deteriorare a cromozomilor (modificări ale numărului sau structurii cromozomi întregi, structurile în care sunt compactizate genele).
Pe măsură ce deblocăm secretele genomului uman (setul complet de gene umane), aflăm că aproape toate bolile au o componentă genetică. Unele boli sunt cauzate de mutații care sunt moștenite de la părinți și sunt prezente la un individ la naștere, cum ar fi boala cu celule secera. Alte boli sunt cauzate de mutațiile dobândite într-o genă sau grup de gene care apar în timpul vieții unei persoane. Astfel de mutații nu sunt moștenite de la un părinte, dar apar fie aleatoriu, fie din cauza unei expuneri la mediu (cum ar fi fumul de țigară). Acestea includ multe tipuri de cancer, precum și unele forme de neurofibromatoză.
Maladiile genetice autozomal recesive
O maladie genetică autozomală recesivă înseamnă că două copii ale unei gene anormale trebuie să fie prezente pentru ca boala sau trăsătura să se dezvolte. Moștenirea unei boli, afecțiuni sau trăsături specifice depinde de tipul de cromozom care este afectat. Cele două tipuri sunt cromozomii autozomali și cromozomii sexuali. De asemenea, depinde dacă trăsătura este dominantă sau recesivă. O mutație a unei gene pe unul dintre primii 22 de cromozomi nonsexuali poate duce la o tulburare autozomală. Genele vin în perechi. O genă din fiecare pereche provine de la mamă, iar cealaltă genă provine de la tată. Moștenirea recesivă înseamnă că ambele gene dintr-o pereche trebuie să fie anormale pentru a provoca boli. Persoanele cu o singură genă defectă în pereche sunt numite purtători. Aceste persoane nu sunt cel mai adesea afectate de această afecțiune. Cu toate acestea, ei pot transmite gena anormală copiilor lor.
Persoanele născute din părinți care au ambii aceeași genă autozomală recesivă, au o șansă de 1 la 4 de a moșteni gena anormală de la ambii părinți și de a dezvolta boala, au 50% (1 din 2) șanse să moștenească o genă anormală. Acest lucru le-ar face purtători ai genei mutante. Cu alte cuvinte, pentru un copil născut dintr-un cuplu care ambii poartă gena defectă (dar nu prezintă semne de boală), rezultatul așteptat pentru fiecare sarcină este:
1.O șansă de 25% ca copilul să se nască cu două gene normale;
2.O șansă de 50% ca copilul să se nască cu o genă normală și o genă anormală (purtător, fără boală);
3.O șansă de 25% ca copilul să se nască cu două gene anormale (cu risc de boală);
Notă: Aceste rezultate nu înseamnă că copiii vor fi cu siguranță purtători sau vor fi grav afectați.
Maladiile genetice și mortalitatea infantilă
Rata de mortalitate infantilă este în general în scădere, dar condițiile netransmisibile, cum ar fi naladiile genetice, constituie o proporție tot mai mare de mortalitate, morbiditate și dizabilitate infantilă. Până în prezent, politica și programele de sănătate publică s-au concentrat pe maladiile genetice comune. Tulburările rare monogenice sunt o sursă importantă de morbiditate și mortalitate prematură pentru familiile afectate. Atunci când sunt luate în considerare în mod colectiv, acestea reprezintă o povară importantă pentru sănătatea publică. 1 din 300 nou-născuți se nasc cu o boală ereditară, cauza mortalității infantile timpurii în 20% din cazuri. În 80% dintre aceste cazuri, părinții acestor copii erau absolut sănătoși, dar erau purtători heterozigoți de mutații care cauzează oricare dintre aceste boli.
Screening extins pentru bolile ereditare.
Avantaje:
1.Un eșantion este testat pentru un număr mare de boli;
2.Screening-ul cu metoda NGS poate fi mai benefic decât studiul bolilor individuale;
3.Identificarea unui număr mai mare de cupluri cu risc de purtător al bolilor ereditare, aplicabil pentru FIV (selectarea strategiei reproductive corecte pentru cupluri, posibilitatea alegerii unui donator de gamete minimizarea riscurilor de boli asereditare);
Dificultăți:
1.Un număr mare de panouri disponibile comercial;
2.Mutațiile detectabile pot indica condiții normale de sănătate pentru purtători. Astfel, screening-ul nu este un test de diagnostic.
3.Identificarea mai multor purtători de boli ereditare (2-3 pacienți vor avea rezultate pozitive folosind anumite panouri) crește nivelul de anxietate al pacienților și stimulează să solicite sfaturi înainte de a planifica o sarcină.
4.Încredere falsă că pacientul va fi „investigat pentru orice boală”.
Screening extins pentru bolile ereditare. Cerințe. Ce ar trebui investigat?
1.Boala trebuie să aibă un impact grav asupra duratei sau calității vieţii;
2.Diagnosticul prenatal trebuie justificat;
3.Bolile cu manifestări clinice la pacient trebuie excluse;
4.Markerii genetici trebuie asociați cu maladii;
5.Este de dorit să aveți informații pentru această populație;
6.Limitările testului utilizat trebuie să fie cunoscute;
Screening-ul extins al bolilor ereditare autozomal recesive trebuie:
•să se concentreze asupra bolilor asociate cu tipul de moștenire autozomal recesivă sau X-linkată;
•să urmeze recomandările Colegiului American de Genetică Medicală (ACMG) și a Colegiului American al Obstetricienilor și Ginecologilor (ACOG);
•să includă screening pentru bolile care afectează în mod semnificativ viața sau calitatea vieții;
•includă screening pentru mutații cu o probabilitate mare de a fi prezenți în populație;
•includă screening-ul neonatal al bolii;
Screening-ul extins al bolilor ereditare autozomal recesive trebuie să excludă:
•screening pentru boli cu tip de moștenire autozomal dominant;
•condiții multifactoriale;
•diagnosticarea manifestării bolii la un pacient (de exemplu, cancer mamar);
•depistarea bolilor care au un impact redus asupra vieții sau a celor mai bune opțiuni de tratament;
•penetranță scăzută;
Utilizarea tehnologiei NGS pentru diagnosticul maladiilor ereditare:
•Un eșantion poate fi analizat pentru mai multe maladii și tulburări (analiză multiplex);
• Există posibilitatea analizei simultane a variației numărului de copii CNV și a prezenței variantelor genelor SNV;
•Panoul NGS extins CarrierSeq reprezintă:
1.O analiză unificată pentru detectarea SNV (inclusiv hotspots) și CNV;
2.Analiza secvenței genetice a genei HBB (beta talasemie), HBA1 și HBA2 (alfa talasemie);
3.Capacitatea de a detecta variante pentru boli monogene severe (PMM2, HSD17B4, IDUA, GALC, ARSA, NPC1);
4.Proiectare complexă a panoului și părezența genelor dificil de analizat într-un singur panou SMN1 / 2, HBA1 / 2, CFTR, DMD;
5.Funcționează și pentru pseudogene (CYP21A2, GBA);
6.Material biologic utilizat – sânge sau epiteliu bucal;
7.Software prietenos și raportare simplă;
- Proba se prelevează pe nemâncate. Ultimul consum alimentar trebuie să fie cu cel puțin de 2-3 ore înainte de a vă prezenta la recoltarea analizei.
45 zile
Valabilă cu chemare la domiciliu
