Sindromul X Fragil este o maladie genetică și este una dintre cele mai frecvente cauze a dizabilității intelectuale și retardului mental. Apare din cauza unei modificări genetice a cromozomului X, iar cei mai afectați sunt bărbații. 1 din 4000 de bărbați și 1 din 8000 de femei dezvoltă afecțiunea.

Numele de „Sindrom X fragil” vine de la aspectul particular al cromozomului X la indivizii afectaţi. Acesta prezintă o strangulare pe braţul lung – un situs fragil.

De ce apare?

Cauza principală de dezvoltare a bolii este o mutație a genei FMR1 de pe cromozomul Xq27.3 și, drept efect, are loc expansiunea trinucleotidelor CGG (citozină-guanină-guanină). Această modificare poartă denumirea de *repetare triplet expansiune*. La majoritatea oamenilor, numărul de repetări CGG variază de la mai puțin de 10 până la circa 40. În cazul Sindromului X Fragil, aceste repetări sunt excesive și ating cifra de peste 200.

Gena FMR1 oferă instrucțiuni pentru codificarea unei proteine multifuncționale numite FMRP. Această proteină este prezentă în multe țesuturi: creier, testicule, ovare. La nivel de creier, proteina FMRP contribuie la dezvoltarea conexiunilor între celulele nervoase (sinapse). Mai exact, aceasta joacă un rol central în dezvoltarea neuronală și a plasticității sinaptice, ceea ce este esențial în procesul de învățare și memorie.

Atunci când expansiunea numărului de repetiții este de peste 200 și gena FMR1 prezintă mutație completă, are loc metilarea ADN-ului și se blochează expresia proteinei FMRP. Prin lipsa acestei proteine, apare Sindromul X Fragil.

Cum recunoaștem Sindromul X Fragil?

Ca și manifestări, Sindromul X Fragil poate fi suspectat atunci când observați la pacient:

• Retard în dezvoltare intelectuală
• Deficiențe sociale
• Tulburări din spectrul autismului
• Tulburări de comportament
•  Întârziere în dezvoltarea limbajului și a vorbirii
• Disfuncții neurologice (convulsii și modele anormale de somn, etc.)

Modificările fizice se instalează în a doua decadă a vieții și includ:

La bărbați:

• Cap mare și față alungită
• Pavilioane mari ale urechilor
• Frunte și bărbie proeminente
• Articulații ale degetelor hiperextensibile
• Degete mari, hiperextensibile
• Testicule mari în perioada postpubertară
• Platfus (arcada longitudinală a piciorului mai coborâtă sau aplatizată)
• Tonus muscular scăzut.

La femei:

• Insuficiență ovariană
• Valori mărite ale FSH inexplicabil;
• Instalarea precoce a menopauzei
• Tulburări de învățare și memorie
• Tulburări de personalitate și depresie.

La fel, una dintre principalele dificultăţi la persoanele cu sindromul X fragil ţin de memoria de scurtă durată, funcţiile executive, memoria vizuală, orientarea în spaţiu, abilităţi matematice. Abilităţile verbale sunt întârziate în dezvoltare sau relativ absente.

Mod de transmitere

Sindromul X Fragil se transmite legat de X, fie ”semidominant legat de X” sau “incomplet recesiv legat de X”. Băieţii au un singur cromozom X. Dacă el este anormal, apar semne de boală. Fetele au doi cromozomi X, iar dacă unul dintre ei este anormal şi celălalt normal, semnele de boală se manifestă foarte discret sau lipsesc. Expresivitatea este variabilă și penetranța – redusă.

La fel, trebuie de luat în considerare PREMUTAȚIA și MUTAȚIA COMPLETĂ.  

IMPORTANT!

Numărul de copii repetate ale codonului CCG se extinde de la o generația la alta și are loc așa-numitul *fenomen de anticipație*. Când numărul de repetiții depășește limita, regiunea în care acestea se găsesc tind să crească în lungime. Astfel, are loc *premutația*, care este transmisă către generația următoare. Expansiunea anormală a repetițiilor transformă premutația în mutație completă și duce la apariția manifestărilor clinice ale bolii.

Ce este MUTAȚIA COMPLETĂ?

Mutația completă, cu repetări ale codonului CGG între 200-2000, va duce la blocarea completă a genei FMR1n și lipsa proteinei PFMR și astfel, la instalarea Sindromului X Fragil cu tabloul său clinic caracteristic, inclusiv cu dificultăți de învățare, întârzierea limbajului, probleme emoționale, comportament autist – la copii. Totodată, au risc de a da naștere la copii bolnavi:

• Bărbații cu mutație completă au băieți sănătoși și fete bolnave
• Femeile cu mutație completă au 50% de a fi afectați băieții și 50% - fetele.

Ce este PREMUTAȚIA?

Persoanele care au expansiunea de codonul CGG între 55-200 de repetiții, adică este mai mică decât 200, nu dezvoltă Sindrom X Fragil tipic. În schimb, pot dezvolta manifestări specifice asemeni ADHD, IQ mai scăzut, probleme de comportament în copilărie. Adulții pot dezvolta Insuficiența ovariană primară (la femei, inclusiv cu instalarea menopauzei precoce) sau Sindromul X Fragil cu ataxie și tremor (FTAX) – un Sindrom de neurodegenerare progresivă cu ataxie cerebeloasă (debutul – 50-60 ani, manifestat prin deficit de memorie, sindrom Parkinsonian, ataxie și atrofie cerebrală).

La fel, aceste persoane au risc de a da naștere la copii bolnavi:

 - Bărbaţii - au băieţi sănătoşi şi fete sănătoase, dar purtătoare de această premutație și transmit boala copiilor lor;

- Femeile - au pentru băieţi risc 50% de a fi afectaţi, iar pentru fete risc 50% de a fi afectate;

Mamele tuturor persoanelor afectate de Sindromul X Fragil sunt purtătoare de premutație. Transmitere de NOVO a acestui defect în genă nu există.

Sindromul X Fragil vs Tulburări din spectrul Autismului

Aceste două stări pot coexista la unul și același pacient. La copiii și adulții cu tulburări din spectrul autismului, obligatoriu ar trebui să se efectueze screening-ul pentru mutaţii FMR1. Potrivit statisticilor, dintre cei cu sindromul X fragil, prevalenţa de suprapunere cu tulburări din spectrul autismului a fost estimată a fi între 15 şi 60 %. Când sunt prezente cele două stări, se înregistrează un deficit mai mare de limbaj şi un IQ mai scăzut comparativ cu un copil diagnosticat doar cu sindromul X fragil.

Cum depistăm premutația, mutația completă și Sindromul X Fragil?

Diagnosticul corect se stabilește în baza testelor de laborator. La INVITRO DIAGNOSTICS, acesta se realizează în 2 etape:

1. Analiza prin PCR – pentru a depista repetițiile codonului CGG
2. Analiza de fragmente prin secvențiere de tip Sanger

Astfel, apreciem numărul de repetiții CGG și analiza fragmentelor din gena FMR1.

Pentru testul de laborator, este necesară recoltarea unei probe de sânge de la pacient.

Când este indicată testarea pentru gena FMR1?

• Bărbații și femeile cu întârziere în dezvoltarea intelectuală inexplicabilă
• Copiii cu tulburări din spectrul autismului
• Copiii cu ADHD, cu întârzieri în dezvoltarea limbajului
• Copiii născuți de la femei sau bărbați despre care se știe deja că au premutație a genei FMR1
• Persoanele cu antecedente de Sindrom X Fragil în familie
• Femeile cu Insuficiență primară ovariană sau cu valori FSH mărite, apărute inexplicabil înainte de vârsta de 40 ani
• Femeile cu instalarea precoce a menopauzei
• Persoanele cu tremor, ataxie cu debut tardiv, inexplicabil
• Există un istoric familial de întârziere mintală inexplicabilă, întârziere în dezvoltare sau tulburări din spectrul autismului prezente la cineva din membrii familiei.